如果我們觀察到保留時間漂移，首先應考慮色譜柱是否已用流動相wan全平衡。通常平衡需要10-20個柱體積的流動相，但如果在流動相中加入少量添加劑（如離子對試劑）則需要相當長的時間來平衡色譜柱。

固定相穩定性

固定相是否穩定也是保留時間漂移原因之一，固定相的穩定性都是有限的，即使在推薦的PH范圍內使用，固定相也會慢慢水解。例如，硅膠基質在pH4時水解穩定性最好。水解速度與流動相類型和配體有關。雙官能團配體和三官能團配體比單官能團配體的鍵合相要穩定；長鏈鍵合相比短鏈鍵合相穩定；烷基鍵合相比氰基鍵合相穩定的多。

其他硅膠基質鍵合相在高比例水溶液環境中也可以發生水解，如氨基鍵合相等。

流動相組成

流動相組成的緩慢變化也是保留時間漂移的常見原因。如流動相中易揮發組分的揮發及循環使用流動相等。流動相污染也可能是原因之一。溶于流動相中的少量污染物可能慢慢富集到色譜柱上，從而造成保留時間的漂移。建議及時更換新的流動相。

疏水坍塌

當反相填料色譜柱使用接近100%的水為流動相時，有時會發生分離突然喪失及被分析物質保留明顯降低或wan全不保留的現象，這就是疏水坍塌。此現象是由流動相不浸潤固定相表面而致。當色譜柱出現疏水坍塌也是保留時間漂移的常見原因。常規的C18柱已經可以在95%左右的水相環境下正常使用而不發生疏水塌陷現象。純水中使用，則建議使用經過修飾改性的專用耐水柱進行實驗（例如月旭的Ultimate^® AQ-C18)。

色譜柱污染

保留時間漂移的另一個常見原因是色譜柱污染。如方法已經建立，在開始時沒問題，在使用一段時間后出現這個問題，可能是由于色譜柱污染引起的。這時需要對色譜柱加強沖洗，即使用比方法流動相更強的溶劑沖洗色譜柱。也可以在檢測樣品基質比較臟時提前加保護柱。

其他因素

如果泵或者管路中有氣泡，保留時間會前后漂移，可通過排氣等將氣泡趕出。泵單向閥中的寶石球磨損，造成流動相倒流，壓力不穩定，保留時間會前后漂移。解決辦法是更換部件。泵比例閥控制失靈，不同流路流動相比例不斷變化，保留時間會前后漂移。解決方法是更換部件。泵活塞桿密封墊老化，流動相滲漏。解決辦法是換密封墊。在線混合器混合能力變差，不接梯度測試混合能力，并同手工配置流動相比較。